Iniciativa que tiene a docente del IMC como coinvestigador es una de las 30 propuestas seleccionadas recientemente por la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo (ANID) en una convocatoria inédita. El proyecto, que cuenta además con la participación de neurólogos y otros especialistas de la salud, pretende replicar en humanos resultados obtenidos en ratones para explorar la posibilidad de diagnosticar tempranamente enfermedades neurodegenerativas a través del análisis de las señales eléctricas que se generan en la retina del ojo bajo ciertos estímulos visuales.
Las cifras son reveladoras: según la Asociación de Alzheimer, con sede en Estados Unidos, casi el 10 por ciento de las personas mayores de 65 años enfrentarán dicha enfermedad en algún momento de sus vidas. En tanto, en Chile se calcula que unas 180.000 personas presentan Alzhéimer u otro tipo de demencia y se proyecta que en 2050 este número llegue a 626.000. Incluso, de acuerdo con las Estadísticas Vitales del Instituto Nacional de Estadísticas (INE) se sabe que ya en 2015 hubo 3.208 decesos producto de este tipo de patologías, con una tasa de 17,8 muertes por cada cien mil personas, más del doble que la que existía en el año 2000.
Un panorama que en gran medida se explica por el alza progresiva de la población de personas mayores, impulsada por el aumento en la expectativa de vida que produce una mayor morbilidad y un riesgo más elevado de Alzhéimer. De hecho, mientras en 1900 la expectativa de vida era de apenas 23,6 años para las mujeres y 23,5 años para los hombres, hoy es de 85 años para ellas y 80 años para ellos.
Por eso, la detección temprana del Alzhéimer y otras patologías neurodegenerativas se vuelve cada vez más crucial, ya que las intervenciones terapéuticas pueden ser más exitosas si se inician en etapas preclínicas. No obstante, el diagnóstico temprano y preciso sigue siendo un desafío debido a la falta de pruebas diagnósticas confiables, no invasivas y económicas. Además, las enfermedades neurodegenerativas a menudo comparten características patológicas y clínicas, lo que dificulta la diferenciación entre enfermedades, especialmente en etapas tempranas.
Desarrollar un método de análisis que, precisamente, logre detectar con anticipación y de manera accesible la aparición del Alzhéimer, además de otros cuadros como el Parkinson, es lo que busca una de las 30 iniciativas aprobadas recientemente por la Agencia Nacional de Investigación y Desarrollo (ANID) en el marco del primer concurso de Proyectos de Exploración 2022. La propuesta titulada “Mirando por la ventana: novedoso análisis de electrorretinograma basado en la complejidad para el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas” cuenta con la participación como coinvestigador de Cristóbal Rojas, académico del Instituto de Ingeniería Matemática y Computacional (IMC). Y al igual que el resto de las ideas seleccionadas, el proyecto cumple con los criterios generales de la convocatoria piloto: desplazar la frontera del conocimiento, consolidando la investigación científico-tecnológica y abriendo líneas de investigación que rompan paradigmas.
Cristóbal Rojas.
“El concurso apuntaba a ideas o proyectos que fueran arriesgados y disruptivos, que persiguieran una idea innovadora que de funcionar pudiera tener un impacto profundo tanto en la comunidad como en el ámbito científico”, explica Rojas, quien es doctor tanto en matemáticas como en ciencias de la computación. “Si se logra el desarrollo de algún nuevo tipo de análisis o metodología para poder detectar tempranamente algunas enfermedades neurodegenerativas, sería un gran avance”, recalca el académico.
Los proyectos que respondieron al llamado de ANID fueron catalogados en cuatro áreas: Ciencias Exactas e Ingenierías; Ciencias Naturales y de la Vida; Artes, Ciencias Sociales y Humanidades; e Inter y Transdisciplinaria. La iniciativa en la que participa Rojas pertenece a este último campo, ya que reúne a especialistas de diversos campos: su director es Leonel Medina, doctor en ingeniería biomédica de la Universidad de Santiago (Usach), y el director adjunto es Adrián Palacios, investigador del Centro Interdisciplinario de Neurociencia de Valparaíso y profesor de la Universidad de Valparaíso, mientras que el resto del equipo incluye una neuróloga experta en Alzhéimer, un neurólogo especialista en Parkinson, una neurofisióloga y un oftalmólogo.
“Nunca había postulado a un proyecto que fuera tan interdisciplinario, por lo que juntar los distintos componentes y homogeneizar los criterios también fue interesante”, agrega el docente IMC sobre el proyecto que recibirá fondos por 271 millones de pesos y se extenderá durante tres años.
Una ventana al cerebro
La presencia de un oftalmólogo y los demás especialistas se explica porque el proyecto busca desarrollar y expandir los resultados obtenidos en un estudio con ratones dado a conocer a comienzos de 2022 y en el que también participaron Rojas, Medina y Palacios. En el paper titulado “Multiscale entropy analysis of retinal signals reveals reduced complexity in a mouse model of Alzheimer’s disease” y publicado en el journal Scientific Reports, los autores lograron demostrar a través del modelamiento matemático una relación entre la función de la actividad eléctrica generada en las retinas de los roedores y la presencia temprana de Alzhéimer.
“Ese trabajo consistía principalmente en tomar mediciones de actividad eléctrica en la retina de ratones expuestos a distintos estímulos visuales. Entre esos roedores había algunos que eran sanos y otros modificados genéticamente para que exhibieran los síntomas de la enfermedad del Alzhéimer. La hipótesis era que los sujetos enfermos exhiben un nivel de actividad neuronal en la retina que es menos compleja de lo que debiera”, indica Cristóbal Rojas.
Al realizar los respectivos análisis esa teoría parecía cumplirse, pero ahora el objetivo es entender todo el proceso de una manera mucho más completa. En este sentido, el proyecto sigue una línea de estudio que en el último tiempo ha cobrado gran interés: comprender los mecanismos fisiopatológicos comunes del ojo y el cerebro y encontrar posibles biomarcadores oculares para trastornos cerebrales. Diversas investigaciones han mostrado que la morfología y la función de la retina parecen estar afectadas en pacientes con Alzhéimer y Parkinson, mientras que las moléculas patológicas críticas de ambas enfermedades se han detectado en las retinas de los pacientes post mortem, lo que ha aumentado las esperanzas de hallar biomarcadores de patologías neurodegenerativas en el ojo.
“En el nuevo proyecto, presentamos un plan para avanzar en la idea que exploramos en el paper. Una parte consiste en usar ratones para hacer más estudios especialmente diseñados para entender mucho mejor la relación que hay entre el estímulo y la respuesta que se observa en la complejidad de la retina. Tenemos que entender bien cuáles son los estímulos que desatan las reacciones que queremos observar, y para eso lo primero es desarrollar imágenes que sean apropiadas y después hacer una serie de experimentos para ir calibrando esa función de complejidad”, indica el académico del IMC.
Luego, agrega Rojas, la iniciativa contempla una fase de recolección de datos en humanos que requiere la participación de un oftalmólogo y otros especialistas: “Los experimentos que hicimos hace un tiempo y que vamos a seguir haciendo son súper invasivos para el ojo del ratón, por lo que para hacer estas pruebas con personas debemos buscar una alternativa”. Inicialmente, una opción es el uso de un aparato diseñado para la toma no invasiva de electrorretinogramas llamado RETeval y que es fabricado por la empresa estadounidense LKC Technologies.
El aparato RETeval elaborado por LKC Technologies.
“Este dispositivo mide la actividad eléctrica y, de hecho, en marzo el director del proyecto va a visitar la empresa norteamericana donde lo fabrican para aprender bien cómo se usa y probablemente comprar uno”, cuenta el docente. Pero eso no es todo, porque también hay una meta más ambiciosa: “El aparato tiene ciertas limitaciones en términos de cuáles son los estímulos que se pueden programar. Entonces, lo que también pretendemos hacer es diseñar uno y construirlo acá. Eso es una idea más a largo plazo, que incluso va a ir más allá de este proyecto de exploración en particular, pero es necesario para hacer realmente lo que queremos. Además, en términos de escalamiento y para poder aplicarlo en el medio local tiene más sentido que construyamos uno propio, porque estos aparatos son muy caros”.
Las pruebas con ratones se realizarán principalmente en el laboratorio de Adrián Palacios en Valparaíso. En tanto, las mediciones en humanos se efectuarán en el Hospital Salvador de Santiago, o algún recinto similar al que los integrantes del equipo tengan acceso, y el análisis de los datos se hará en la UC y la Usach. Más allá de rastrear la presencia de indicios de Alzhéimer y Parkinson en la retina de humanos, los investigadores también tienen otro propósito: “Queremos extender toda esta idea de la actividad neurológica y la disminución de la complejidad biológica a otras patologías como la esquizofrenia. En el caso de esa enfermedad, estamos empezando a efectuar análisis similares pero mediante electroencefalogramas”.
Lazos cooperativos
Además de ser docente del IMC, Cristóbal Rojas es uno de los investigadores principales del Centro Nacional de Inteligencia Artificial (Cenia). Por eso, uno de sus objetivos es también establecer colaboración entre el proyecto de exploración y esa entidad: “En términos de Cenia, esto es parte de lo que se llama línea de investigación 2, que es donde participo y tiene que ver con usar raciocinio humano para aumentar las herramientas computacionales. En este caso, la teoría de la pérdida de complejidad asociada con la edad y la enfermedad es algo que se modela matemáticamente”.
Dicha labor requiere el desarrollo de estímulos visuales adecuados que se puedan caracterizar, controlar y producir. “Mi idea es generar colaboración con la línea de investigación 1 de Cenia, donde hay gente que entiende cómo producir imágenes y otras herramientas basadas en inteligencia artificial que aprenden de los datos. Entonces podríamos crear una lista de imágenes sintéticas con la complejidad que nosotros queremos y luego elaborar una familia de estímulos que podamos usar”, señala Rojas.
Una de las metas adicionales es que la iniciativa se vaya ramificando al interior de Cenia, para así incluir otras líneas de investigación de ese centro ligadas, por ejemplo, a la neurociencia. “Tiene sentido intentar con más energía establecer estos nexos, sobre todo porque vamos a necesitar varias manos de estudiantes y otros colaboradores. Hay una serie de cosas que hay que hacer, desde lo más básico a lo más complejo. Incluso los alumnos de la Licenciatura en Ingeniería en Ciencia de Datos del IMC podrían participar realizando análisis”, indica el académico.